临床试验方案修订对临床试验结果和费用的制约

抗病毒建议书是确保抗病毒顺利有序着手的前提，其一经制订并审批就应严苛制订。在具体的抗病毒着手处理过程中的，有时对抗病毒建议书确有必要透过修正。但是，如果修正以致于谨慎的话，就可能制约到试验结果、试验心率和试验支出。

长期以来，对于制药该公司和CRO该公司而言，因抗病毒建议书的修正而导致的原计划外的延迟、中的断和花掉都是很大的挑战。尽管拥有严苛和全面性的结构上审查和审批流程，大多数初稿的建议书还是可能会修正多次，特别是III期学术研究。

加拿大塔夫茨抗生素研发学术研究中的心(Tufts CSDD)与15家大中的型制药该公司和CRO该公司合作，收集2010至2013后期836个I期-IIIb期或IV期的亚太地区抗病毒建议书，并对相应的984次建议书修正透过量化，以认识如何经营管理和减以致于高原计划外的大量花掉，以及对已初稿建议书做不小扭曲而导致的学术研究延迟具体情况。具体见表1。

学术研究只量化了必要性的、亚太地区性的建议书修正。即在亚太地区范围内、经过委员可能会或者监管政府部门审批后，还能够结构上审批的才能实施的修正。仅局限于某个国家的修正被排除长年。

透过这项学术研究的该公司有数有艾伯维、Alexion、安进、他的兄弟泰来、百健、百时美施贵宝、默克雪兰诺、Icon、INC、Ralph、礼来、MedidataSolutions、默沙东、精鼎和Sunovion。

全部836个试验建议书中的，有57%经历了将近一次的必要性修正，高达每个建议书有2.1次必要性修正，其中的31个建议书修正次数超过5次。另外，I期、II期和III期建议书的高达修正次数分别是2.2、2.3和1.9次。

所有必要性修正中的，2015年数据为45%被透过的该公司视为“部分”或“完全”可以可避免的。可以可避免的修正有数：建议书设计缺陷、叙述前后不一致以及入组标准不可行。这类修正在2010年的学术研究建议书中的比例为33%。另外，每3个必要性修正中的就有1个被定义为“完全不须要”，有数生产上的变化和监管政府部门敦促的修正。见表2。

必要性修正大多数时有发生在入组阶段(62%)，其中的23%时有发生在首名受试者第一次用药前。15%的必要性修正时有发生在终止入组后。就修正号召人而言，74%由国际间奥委可能会方号召，20%是因为监管政府部门的敦促而透过的，另外有6%是由于主要学术研究者的理由。

修正使得学术研究整整延长，整体学术研究时期内和用药心率分别高达增加了18%和64%。高达来看，与没有修正建议书的学术研究相对来说，时有发生将近1次必要性修正的学术研究时期内要长3个月初(580天vs 490天)。

从研发成本来看，修正后的学术研究建议书通常比未修正前具体择优和入组患儿数明显增加。另外，必要性修正的实施能够花掉研发成本，II期和III期建议书的1次修正所有数到的反之亦然费用中的位值分别是14.1万(n=23)和53.5万美元(n=21)，见图3。

必要性修正既可能会对择优和入组起到积极的作用，但也可能会所致以致于长的用药心率和以致于高的费用。本学术研究显示，一个典型的修正可能会增加65天的学术研究心率(中的位值)。增加的整整从前，46%用作制订所能够的扭曲。而总整整表的43%与获得高管层以及委员可能会审批相学术研究结果显示，III期学术研究的一项必要性修正的研发成本的中的位值是53.5万美元，比最初预期的要高。这个数字仅突显反之亦然研发成本，而且因为透过调查的该公司只简报了部分研发成本，这个数字并不完整。修正建议书导致的高达的反之亦然研发成本是变以致于供应商合同以及额外支付给委员可能会的费用。而因此增加的间接研发成本无疑远高于反之亦然研发成本。据估测成功研发一个新药的费用(反之亦然研发成本加上与临床研发的人力和体育场馆之外的研发成本)，实施一项III期学术研究建议书的必要性修正导致的间接研发成本的总数比反之亦然研发成本高3-4倍。

建议书修正延长了临床学术研究持续的整整，最大的代价是延迟了商品上广泛应用新的化疗步骤和那些能够得到这些药品的患儿的整整。很多该公司都已经察觉到，应减以致于高大量修正建议书的作法时有发生。

要减以致于高故意的建议书修正，要对上游的研发原计划和建议书设计处理过程透过最重要的改进。目前更为多的该公司引入预测性的量化，以在早期决策阶段设法减以致于高建议书修正频率。针对建议书修正着手以致于进一步学术研究，有数评估建议书修正制订对整整制约，对学术研究中的心制订灵活性颗粒度量化，以及认识透过学术研究的受试者的经验。

当前的抗生素研发处于以致于高的风险、以致于以致于高的灵活性和以致于高的投资者环境中的，减以致于高须要的建议书修正，可以节省整整和费用，意味着资源的分配，并倡议学术研究以致于高效的制订。

(来源：DIA, TIRS,2016, Vol.50(4) 436-441，作者：Kenneth A. Getz，Stella Stergiopoulos，Mary Short，et al. 编译：Frank Xu、April Chen，审校：储旻华、郭宏)

原意刊登于《国际间药品检查动态学术研究》第2卷第1期(总第4期)，2017，P5